Адемпас 1.5 мг таблетки N42 (риоцигуат)

Инструкция по медицинскому применению Адемпас

Русское название продукта

Адемпас®

Английское название продукта

Adempas®

Форма выпуска

таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 42 или 84 шт.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне методом выдавливания нанесено "R" и "2.5", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Фармако-терапевтическая группа

Гипотензивное средство - гуанилатциклазы стимулятор

Условия хранения Адемпаса

Препарат Адемпас следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности

Срок годности - 3 года.

Фармакологическое действие Адемпаса

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Адемпас (Риоцигуат) восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

• изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);
• существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -246 дин?с?см-5; 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0.0001;
• существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
• существенное улучшение, как минимум на один ФК, на 16 неделе в группе риоцигуата у 33% пациентов, в группе плацебо - 15%; снижение как минимум на один ФК у 5% пациентов в группе риоцигуата, 7% в группе плацебо (р=0.0026). ФК без изменений у 62% пациентов группы риоцигуата, 78% - в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5.0 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.47 л/мин/м2; (р<0.0001).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

• изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);
• существенное снижение ЛСС р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин?с?см-5; 95% ДИ от -281 до -170; р<0.0001;
• существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95% ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
• существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21% пациентов, в группе плацебо — 14%;
• отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0.0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);
• значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1.2%) в сравнении с плацебо (6.3%) (р=0.0285, критерий Мантеля-Гензеля);
• оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0.4 для риоцигуата в сравнении с +0.1 для плацебо; р=0.0022).

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3.8 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение СИ (на 0.56 л/мин/м2; р<0.0001).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 96%.

Показания

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:

• неоперабельная ХТЭЛГ;
• персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

• идиопатическая ЛАГ;
• наследственная ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Способ применения, курс и дозировка

Препарат принимают внутрь. Адемпас можно принимать во время еды или независимо от времени приема пищи.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при применении риоцигуата в дозе 9-25 мг в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме препарата в более низких дозах.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При чрезмерном снижении АД может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Риоцигуат выводится в основном посредством окислительного метаболизма, опосредованного системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации. На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp) является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы CYP и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46%. Конечный Т1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч.

Побочное действие

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца и сосудов: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение*.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - периферические отеки.

* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Противопоказания к применению

• одновременный прием препарата Адемпас с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме;
• одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в т.ч. с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует;
• тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат Адемпас в следующих ситуациях:

• у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию;
• у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей отттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией;
• при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А;
• у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);
• у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В);
• у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Особые указания

Веноокклюзионная болезнь легких

Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует предположить возможность развития ассоциированной ВОБЛ. В таком случае лечение препаратом Адемпас следует прекратить.

Показания

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:

• неоперабельная ХТЭЛГ;
• персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

• идиопатическая ЛАГ;
• наследственная ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Противопоказания к применению Адемпаса

• одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме;
• одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в т.ч. с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует;
• тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат Адемпас в следующих ситуациях:

• у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию;
• у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей отттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией;
• при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А;
• у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);
• у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В);
• у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Способ применения, курс и дозировка

Препарат принимают внутрь. Адемпас можно принимать во время еды или независимо от времени приема пищи.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при применении риоцигуата в дозе 9-25 мг в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме препарата в более низких дозах.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки препаратом Адемпас следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При чрезмерном снижении АД может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку Адемпас (риоцигуат) обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.